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Nod样受体（NLR）是一种胞内模式识别受体，具有识别入侵病原体和激活先天免疫反应的重要功能。在识别微生物成分后，某些NLR会形成胞浆的多蛋白复合物，称之为炎性体，作为招募、裂解和激活炎性caspase的平台。Caspase-1的炎性体激活对IL-β1和IL-18成熟和分泌很关键。IL-1和IL-18这两个紧密相关的IL-1家族细胞因子对宿主免疫反应起着关键调控因子的作用。

一些报道已证实了炎性体通路缺陷与病理状态之间的。自身炎症性疾病、穆-韦二氏综合征（MWS）、家族性寒冷型自身炎症性综合征（FACS）和新生儿期发病的多系统炎性疾病（NOMID）均与NLRP3突变相关，此突变导致NLRP3炎性体组成型激活。与此相反，zui近有研究证实降低NLRP3表达的单核苷酸多态性与炎性肠病（IBD）易感性增高相关1。尽管自身炎症性疾病似乎主要是由于活性IL-1水平增高所致，但IL-18被认为是肠病的关键影响分子。这一观点是基于一些自相矛盾的发现，即在实验小鼠模型中IL-18缺失和IL-18高表达均加剧了结肠上皮损伤所引起的肠炎2-5。此外，克罗恩病（Crohn's disease）患者结肠组织中IL-18表达均上调6。总而言之，这些数据表明IL-18有可能在调控粘膜免疫中发挥了保护和损害的双重作用。

zui近两项小鼠研究提供了进一步的证据，说明Nlrp3炎性体、Caspase-1和IL-18是预防结肠炎所必需的7,8。研究人员用葡聚糖硫酸钠（DSS，一种对结肠上皮有毒的多聚糖）对各种不同Nlrp3炎性体元件缺乏的小鼠表型，进行5天处理7,8。相对于DSS处理的野生型小鼠，用DSS处理Caspase-1-/- 或 Nlrp3-/-小鼠导致胃肠出血，结肠缩短，体重显著减轻以及生存率降低。在DSS处理后，Caspase-1-/- 和 Nlrp3-/- 小鼠还表现出肠系膜淋巴结、结肠以及脾或肝脏中细菌入侵增多的迹象。高水平的细菌传播表明炎性体信号通路是在肠组织损伤后重建上皮层完整性所必需的8。

为了确定肠组织修复是否依赖于IL-1β或IL-18，研究人员测定了DSS处理的野生型小鼠血清中每种细胞因子的浓度7,8。尽管DSS仅引起IL-1β水平轻微增高，然而在血清和结肠本身IL-18水平却显著增高。IL-18主要是由非造血细胞产生的，而并非粘膜固有层中的巨噬细胞或树突状细胞7。为了确定IL-18水平增高的功能意义，在DSS处理后0-2天内，将重组IL-18注射到Caspase-1-/-小鼠体内7。外源IL-18的加入使得DSS处理的Caspase-1缺陷小鼠能够存活并维持稳定的体重，证实IL-18是防止DSS诱导结肠炎所必需的关键因子。这些结果表明急性激活后肠上皮细胞IL-18的生成减少有可能损害了粘膜屏障，增加了肠道炎症性疾病的易感性。

与炎性肠病相关的慢性炎症增加了结肠直肠癌的患病风险9。值得注意的是，炎性体信号通路与结肠炎相关的结肠直肠癌之间的zui近也被确定7 , 1 0。与炎性体发挥保护作用相一致，Allen等通过前致癌物氧化偶氮甲烷和周期性注射DSS，证实缺失Caspase-1、ASC或Nlrp3的小鼠相对野生型小鼠更易患炎症相关的结肠直肠癌10。与此相反的是，缺乏Caspase-1负调控因子Caspase-12的小鼠也在相似的药物处理后表现出肿瘤发生增高7。尽管这些研究明确地证实了炎性体和结肠炎相关的肿瘤发生之间的，但还有必要开展进一步的研究，以便确定炎性体信号通路抑制和促进肠炎的调控机制。了解这些机制可为炎性肠病和结肠炎相关的结肠直肠癌带来治疗上的启示。

Nlrp3介导的IL-18分泌在肠道中发挥了保护或损害效应。当前的数据与模型一致，表明Nlrp3炎性体可在肠道中发挥保护或损害效应，这取决于它激活的细胞类型。对应于葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎，肠上皮细胞（IEC）中炎性体激活和随后的IL-18分泌是肠上皮细胞增殖和组织再生所必需的。肠上皮细胞中的炎性体限制了粘膜损害，防止了粘膜固有层免疫细胞的激活。与此相反，慢性DSS接触导致肠免疫细胞中炎性体激活，有可能引起炎性细胞因子的过度生成以及随后的组织破坏。

参考资料

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9. Clevers, H. （2004） Cell 118:671.
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