真空冷冻干燥机制作西林瓶冻干粉问题与方法总结

理想的西林瓶冻干粉、冻干针剂外观应该是饱满、洁白、细腻、疏松多孔的固体。在具体的大规模生产中，由于工艺技术参数复杂，设备的操作在一定范围内有灵活性，因而得到的针剂外观常常不尽如人意，往往会出现起泡、分层、表面不平整和变色等情况，从而造成*的经济损失。

下面上海拓纷冻干机厂家来和大家一起，分析一下问题产生的原因以及解决方法。

一、西林瓶冻干粉色差问题

色差的概念：是指药品冻干后同一瓶或同一批产品的颜色产生不一致的现象。

色差产生原因及解决方案：

1、色差可能是由于药物本身带有颜色或冷冻后产生的颜色，如果存在中间部分颜色加深，可以通过调整冷冻干燥曲线，结合掺气，打开制品水分通道，这样可以很好地改善冻干制品的色差。

2、有些药物在冷冻时随着温度的降低产生颜色的变化而形成的一种物理现象，制品的温度预冻得越低越容易产生色差；采用准确的方法测定制品的共晶点温度，但是有许多冻干制品由于呈非晶体状（如加入一定比例的缓冲盐、蔗糖等二糖类），但凝固开始后，还需要不断降低温度才能继续凝固，对于这样的制品应该以样品*冻结的温度为准（坍塌温度），设定制品预冻的保温温度为坍塌温度基础上降低5~10℃。
3、制品中的水分偏高或水分在制品中分布不均匀。解决办法是采用慢冻且制品温度不宜降低得太低，以低于共晶点温度10℃为准，升温升华的方式采用均匀升温升华的方式，不建议采用台阶升温升华的方式，当然，也可以对处方进行调整，增加骨架剂用量。
4、 样品冻干过程熔融产生。解决办法：改变冻干曲线，增加供热量，使水分在一次升华阶段基本干燥完成，注意真空度的控制和冷阱能达到的水平；或者在原冻干曲线基础上延长解析干燥的时间，进一步降低制品的水分；可能是处方中含有比较高比例的无机盐、明胶等，明显降低了共晶点，一次升华温度太高，导致制品熔融。

二、西林瓶冻干粉分层问题

分层：上下部不均一，上松下紧，上半部分很疏松，几乎不含水，下半部分比较致密，可能含水量较大。

产生原因及解决方案：

1、药物的溶解度小，灌装后的药液由于放置太久，或因为药液在温度下降时会析出，并产生沉淀所致，可以通过加快冷冻速度或者降低溶质含量达到要求。

2、采用台阶法升华方式，升华温度（如果有掺气，或掺气方式）不当，温度跳跃太大，尤其是*阶段大部分水还没有*去除的条件下。解决方式是，*次升华温度：一般我们设定一次干燥温度与时间的方式。一次干燥温度与时间具有相关性，达到的目的是为了使冻干制品95%左右的水分全部升华，我们会标识1.5倍灌装体积的水样，当1.5倍灌装体积的水样*升华后，就可以判断一次干燥已经完成，进入二次解析干燥阶段。
3、可能是由于压缩机或真空泵在冷冻干燥过程中，仪器性能变差，表现为真空度不能下降的很理想，冷阱温度不是很低（一般在冷冻干燥过程中冷阱温度应该低于-65℃）；解决方法是立即查找原因，对冻干机进行维修保养，更换关键部件，使其性能达到正常化。

三、西林瓶冻干粉委缩问题

委缩:药品与瓶子分开，药品发生委缩。

产生原因及解决方案：

1、 委缩分为出箱委缩和放置委缩，出箱委缩原因有很多，包括分层的所有情况。
2、 如果是放置委缩，可能是水分偏高，解决办法就是控制制品水分含量，进一步降低水分含量。
3、如果本品复溶或临床配比不存在问题，有可能本品属于非常难以冻干品种，产出合格样品后，边生产边改进。
4. 如果本品复溶或临床配比存在问题，从处方是否合理开始查找原因，如果处方与原研相同，就得必须调整冷冻干燥曲线了！

四、西林瓶冻干粉喷瓶问题

喷瓶：喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。

产生原因及解决方案：

1. 喷瓶现象的发生一般制品的共熔点较低，如：乳糖 属于非晶体填充剂 共熔点温度为-32℃；10%的葡萄糖 -27℃；海藻糖 属于非晶体填充剂 共熔点温度为-32℃ 等等，预冻时很可能冻不实，特别是在夏天或者冻干机性能不佳时（如压缩机性能较差或压缩机冷却水温过高时），按照通常的冷冻干燥曲线，如导热油温度达到-40℃，保温3小时，很可能制品没有*冻实。 喷瓶解决方案：严格控制预冻温度，如对于二糖类（共熔点温度在-30℃以下，选择的预冻温度应在-45℃，制品温度应该在-40℃以下，制品温度达到-45℃），如冻干制品中含有缓冲对且固含量过高的品种，预冻温度也需要足够低，一般选择原则是制品温度低于共熔点温度10℃以下，且必须保持一段时间，在产品冻实后，才能进行升华操作；控制*次升华温度，选择的升温方式为均匀升温，且制品水线下降到底部前不宜设置导热油温度过高（一般导热油温度应低于0℃，这样可以保证制品水线下降到瓶底后制品温度低于共熔点温度）；对于这样的品种，也可以采用反复降温升华的方式加以解决。

   

    

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